CLDN18.2-Directed CAR T-cell Therapy efficace et sans danger dans les cancers gastro-intestinaux

CLDN18.2-Directed CAR T-cell Therapy efficace et sans danger dans les cancers gastro-intestinaux

Une thérapie cellulaire CAR T spécifique à Claudin18.2 s’est révélée prometteuse dans le traitement des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique et pancréatique avancé lourdement prétraité dont la maladie exprime le marqueur.

Le traitement avec la thérapie CT041 par cellules CAR-T spécifiques à Claudin18.2 (CLDN18.2) a provoqué soit une réponse, soit une stabilisation de la maladie chez une majorité de patients lourdement prétraités atteints d’un adénocarcinome gastrique et pancréatique avancé CLDN18.2 positif, selon les résultats d’un étude américaine de phase 1b (NCT04404595) présentée au Réunion annuelle 2022 de la Société américaine d’oncologie clinique (ASCO).1

Dans l’étude à un seul bras, le taux de réponse objective (ORR) avec CT041 était de 33 % chez les patients évaluables en termes d’efficacité inclus dans l’étude (n = 12), qui comprenait 1 réponse complète chez un patient atteint d’un cancer gastrique métastatique. En incluant la maladie stable, le contrôle de la maladie a été observé chez les deux tiers des patients. Aucune toxicité limitant la dose n’a été observée et aucun cas de syndrome de libération de cytokines (SRC) de grade 3 ou plus, de syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires (ICANS), de saignement gastro-intestinal ou de lésion aiguë de la muqueuse gastrique.

“Même chez les patients qui ont subi 4 lignes de chimiothérapie ou plus, les cellules CLDN18.2 CAR-T ont produit des réponses spectaculaires et même complètes”, a déclaré l’auteur principal Gregory P. Botta, MD, PhD, oncologue médical et professeur agrégé de médecine à le Moores Cancer Center de l’UC San Diego Health. « Il est important de noter que de nombreuses réponses ont duré des mois, permettant aux patients d’améliorer leur état de performance et leur qualité de vie. Ces réponses précoces fournissent un signal pour passer à des essais prospectifs plus vastes de la thérapie par lymphocytes T CT041 CAR dans les tumeurs solides exprimant CLDN18.2.

Les résultats de l’étude, qui a été menée aux États-Unis, s’alignent sur les résultats d’une étude de phase 1b/2 réalisée en Chine sur CT041 chez des patients atteints d’adénocarcinome de la jonction gastrique et gastro-œsophagienne. Les résultats mis à jour de cette étude ont également été présentés lors de la réunion annuelle de l’ASCO 2022, montrant un TRG de 57,1 % chez 13 patients évaluables. Cela comprenait toutes les réponses partielles. En incluant la maladie stable, le DCR était de 78,6 %. La médiane de survie sans progression était de 5,6 mois et la médiane de survie globale était de 10,8 mois.2

CLDN18.2 est fortement exprimé dans la muqueuse gastrique et l’épithélium intestinal et s’est avéré être fortement exprimé dans une variété de cancers, en particulier ceux du tractus gastro-intestinal. Ce haut niveau d’expression dans les cellules malignes en fait un candidat idéal pour les thérapies ciblées.3 CT041 consiste en un scFv anti-CLDN18.2 avec un domaine costimulateur CD28 et un domaine de signalisation CD3ζ, qui sont liés à une région charnière CD8α et CD28 région transmembranaire.

Dans l’étude de phase 1b,1 14 patients ont été recrutés dans 6 centres à travers les États-Unis : 5 patients atteints d’un cancer gastrique et 9 atteints d’un adénocarcinome pancréatique. Tous les patients étaient positifs pour l’expression de CLDN18.2. Les patients avaient reçu une médiane de 3 lignes de traitement antérieures (gamme, 1-5) avant d’entrer dans l’étude.

“L’adénocarcinome gastrique diffus à chevalière et l’adénocarcinome canalaire pancréatique ont peu d’options de traitement efficaces en dehors de la chimiothérapie traditionnelle”, a déclaré Botta. “Malheureusement, les réponses à la chimiothérapie et les effets secondaires limitent le traitement prolongé.”

Une fois inscrits, les patients ont subi une leucaphérèse pour la fabrication de thérapie cellulaire. Avant la perfusion de lymphocytes T CT041 CAR, un régime de conditionnement de fludarabine, de cyclophosphamide et de nab-paclitaxel (Abraxane) a été administré. Trois niveaux de dose (DL) de CT041 ont été analysés dans l’étude. DL1 était de 2,5 à 3,0 × 108 cellules (n = 6), DL2 consistait en 3,75 à 4,0 × 108 cellules (n = 6) et DL3 était de 6,0 × 108 cellules (n = 2). Au moment de l’évaluation, les données d’efficacité n’étaient disponibles que pour DL1 et DL2.

Dans le groupe DL1, 1 patient sur 6 a eu une réponse (16,7%) avec 2 patients supplémentaires ayant une maladie stable, pour un DCR de 50%. Un taux de réponse plus élevé a été observé dans le groupe DL2, avec 2 patients sur 6 ayant une réponse (33,3 %) et 3 présentant une maladie stable, pour un DCR de 83,3 %. Parmi tous les patients qui ont présenté une maladie stable (n = 5), 80 % avaient un certain niveau de rétrécissement de la tumeur qui ne répondait pas aux critères d’une réponse partielle (30 %).

Chez les personnes atteintes d’un cancer gastrique (n = 5), l’ORR était de 60 % et il y avait 1 patient avec une maladie stable (DCR, 80 %). Chez les personnes atteintes d’un cancer du pancréas (n = 7), il n’y a eu aucune réponse et 4 cas de maladie stable (57,1 %), tous démontrant un certain niveau de rétrécissement de la tumeur. La durée médiane de la réponse et la survie sans progression n’étaient pas encore atteintes.

Un SRC de bas grade a été observé chez 93 % des patients après la perfusion de CT041, avec 11 patients (79 %) ayant un événement de grade 1 et 2 (14 %) ayant un événement de grade 2. Le délai médian d’apparition du SRC était de 2 jours (extrêmes : 1-3) et seuls 2 patients ont nécessité une intervention avec le tocilizumab pour un SRC de grade 2. La durée médiane du SRC était de 2 jours (extrêmes, 1-8).

« Les tumeurs solides, y compris le cancer gastrique, ont une incidence élevée dans le monde. Comme les options de traitement pour le cancer gastrique sont encore limitées, il existe un fort besoin de thérapies plus innovantes », a déclaré Raffaele Baffa, MD, PhD, médecin-chef de CARsgen Therapeutics Holdings Limited, la société développant CT041, dans un communiqué. « Les données cliniques mises à jour de CT041 à l’ASCO 2022 sont très encourageantes chez les patients GC/GEJ et GC prétraités, démontrant une efficacité significative et une excellente tolérabilité, y compris l’ORR impressionnant de 60 % et un cas de RC. Nous attendons avec impatience le développement continu de CT041 et nous pensons qu’il peut aider davantage de patients. »

L’étude de phase 1b continue de recruter des participants dans la partie d’escalade de dose de l’essai. Une fois qu’une dose est identifiée, une cohorte d’expansion s’ouvrira pour évaluer plus avant la thérapie cellulaire à ce niveau de dose. Dans l’ensemble, l’étude prévoit de recruter 110 participants au total et devrait se terminer en juin 2025 (NCT04404595).

Références

  1. Botta GP, Becerra CR, Jin Z, et al. Essai multicentrique de phase Ib aux États-Unis sur la thérapie par cellules T du récepteur de l’antigène chimérique spécifique CT041 CLDN18.2 pour les patients atteints d’un adénocarcinome gastrique et pancréatique avancé. J Clin Oncol. 2022;40(supplément 16):2538. DOI :10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.2538
  2. Qi C, Liu C, Gong J, et al. Résultats préliminaires d’innocuité, de tolérabilité et d’efficacité chez des patients atteints d’un adénocarcinome avancé de la jonction gastrique/gastro-oesophagienne issus d’une étude de phase Ib/II sur la thérapie cellulaire CAR T CLDN18.2 (CT041). J Clin Oncol. 2022;40(supplément 16):4017. DOI : 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.4017

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